نوروپپتیدها

نوروپپتیدها متنوع ترین خانواده مولکول های پیام رسان در دستگاه عصبی مرکزی هستند. بسیاری از نوروپپتیدها و گیرنده های آنها به طور گسترده ای در دستگاه عصبی مرکزی توزیع شده اند.

در مغز بیش از ۱۰۰ نوروپپتید فعال شناسایی شده که از لحاظ زیستی منحصر به فرد هستند. اثرات بسیاری از پپتیدها به واسطه چندین زیر نوع گیرنده موجود بر نواحی مختلف مغز اعمال می شود. در واقع کشف پپتیدهای جدید و زیر نوع های گیرنده، درک ما را در مورد نقش این پپتیدها در زمینه کارکرد بهنجار یا نابهنجار دستگاه عصبی مرکزی گسترش داده است. رویکرد دارویی، مولکولی و ژنتیک امروزه پیشگام درک ما در مورد نقش سیستم های نوروپپتید در اختلالات روان پزشکی هستند.

نوروپپتیدها در تنظیم انواعی از فرایندهای فیزیولوژیک و رفتاری از جمله تنظیم دما، مصرف آب و غذا، فعالیت جنسی، خواب، فعالیت لوکوموتور، یادگیری حافظه، پاسخ به استرس و درد، هیجان و شناخت اجتماعی دخیل دانسته شده اند.

این سیستم ها ممکن است در علائم و رفتارهای بیماری های عمده روان پزشکی مانند روان پریشی ها، اختلالات خلقی، زوال ذهن و اختلالات طیف درخودماندگی نقش داشته باشند.

پژوهش در مورد کارکرد نوروپپتیدها

نوروپپتید با قدرت تفکیک دقیق نوروآناتومیک است که در مورد سایر ناقلین عصبی غیر پپتیدی که مستقیما از ترجمه mRNA حاصل نمی شوند نظیر دوپامین، سروتونین و نوراپی نفرین امکان پذیر نیست.

برخلاف بسیاری از ناقلین عصبی غیر پپتیدی، اکثر نوروپپتیدها در مقادیری که برای ایجاد اثرات در دستگاه عصبی مرکزی کافی باشد نمی توانند به سد خونی مغزی نفوذ کنند. به علاوه آنزیم های بافتی و سرمی معمولا پپتیدها را بیش از آنکه به مکان های هدف خود برسند تجزیه می کنند.

یکی از بزرگ ترین موانع نقش و ارزش درمانی بالقوه نوروپپتیدها، ناتوانی این مواد یا آنتاگونیست ها/آگونیست های آنها برای نفوذ در سد خونی مغزی است. بنابراین اثرات رفتاری اکثر پپتیدها در انسان به میزان زیادی بررسی نشده است.

برای بیماری پیش رونده ای مانند اسکیزوفرنیا یا بیماری آلزایمر نمونه گیری متوالی CSF می تواند نشانگر ارزشمندی از پیشرفت بیماری یا پاسخ به درمان باشد.

توزیع و تنظیم

پپتیدهایی که ترشح هیپوفیزی را تنظیم می کنند در هیپوتالاموس جمع می شوند. هورمون آزاد کننده تیروپین (TRH) ترشح هورمون های تیروئید را تمظیم می کند و هورمون های تیروئید پسخوراند منفی روی بیان ژن TRH اعمال می کنند؛ اما استطاله های نورون هایی که نوروپپتید را بیان می کنند در بسیاری از نواحی دیگر مغز از جمله ساختمان های لیمبیک، مغز میانی، مغز پسین و طناب نخاعی یافت می شود.

پیام دهی نوروپپتید

نوروپپتیدها ممکن است به عنوان ناقل عصبی(عصب-رسانه)، تنظیم کننده عصبی یا هورمون عصبی عمل کنند. ناقلین عصبی معمولا از پایانه های آکسونی به درون سیناپس ترشح می شوند.

آزاد سازی نوروپپتید محدود به سیناپس یا پایانه های آکسونی نیست بلکه ممکن است در تمام طول آکسون یا حتی از دندریت ها هم صورت گیرد.

هورمون آزادکننده تیروتروپین

هورمون های پپتیدی ترشح شده از هیپوتالاموس ترشح هورمون ها از هیپوفیز قدامی را تنظیم می کنند. TRH در انسان ها بر روی کروموزم ۳q13.3 – q21 قرار گرفته است.

نورون های واکنش دهنده ایمنی TRH در پیازچه بویایی، قشر آنتوریال، هیپوکامپ، آمیگدال گسترده، هیپوتالاموس و ساختمان های مغز میانی یافت می شوند.

کم کاری اولیه تیروئید با علائم افسردگی همراه است. درون دستگاه عصبی مرکزی مشخص شده است که TRH چندین ناقل عصبی متفاوت را از جمله دوپامین، سروتونین، استیل کولی و مواد افیونی را تنظیم می کند. مشخص شده است TRH سبب بیدار شدن حیوانات زمستان خواب و خنثی شدن پاسخ های رفتاری و کاهش دمای ناشی از مضعف های دستگاه عصبی مرکزی از جمله بابیتورات ها و اتانول می شود.

کندی پاسخ TRH در بیماران افسرده ظاهرا ناشی از پسخوراند منفی مفرط حاصل از پرکاری تیروئید نیست زیرا شاخص های تیروئید نظیر غلظت پلاسمای پایه TSH و هورمون های تیروئید در این بیماران در محدوده طبیعی هستند.

این یافته که در بیماران افسرده غلظت TRH در مایع مغزی نخاعی افزایش می یابد موید فرضیه ترشح مفرط TRH است اما ناحیه منشا این تریپپتید را در CNS مشخص نمی کنند. در بیماران دچار افسردگی اساسی، بیان TRHmRNA در هسته اطراف بطنی هیپوتالاموس کاهش می یابد، اما مشخص نیست که این تغییر محور HPT معرف یک مکانیسم سببی زیربنایی علائم افسردگی است یا صرفا اثر ثانویه تغییرات ناشی از افسردگی در سایر سیستم های عصبی است.

عامل آزاد کتتده کورتیکوتروپین (CRF) و اوروکورتین ها

اوروکورتین ها نقش پیچیده ای در یکپارچه سازی پاسخ های درون ریز، دستگاه خودکار(اتونوم)، ایمنی و رفتاری ارگانیسم نسبت به استرس بازی می کنند.

هرچند CRF ابتدا به دلیل عملکرد آن در تنظیم محور هیپوفیز-هیپوتالاموس-فوق کلیه (HPA) جدا شد اما توزیع گسترده ای در مغز دارد. هسته اطراف بطنی هیپوتالاموس مکان عمده تنه سلول های حاوی CRF است که بر ترشح هورمون هیپوفیز قدامی تاثیر می گذارند.

گروه کوچکی از نورون های هسته اطراف بطنی نیز پاسخ های دستگاه خودکار را در واکنش به استرس تنظیم می کنند. نورون های حاوی CRF در سایر هسته های هیپوتالاموس، نئوکورتکس، آمیگدال گسترده، ساقه مغز و طناب نخاعی نیز یاف می شوند.

اوروکورتین های ۲ و ۳ اثرات ضد اضطراب دارند و ممکن است پاسخ اضطراب را کاهش دهند. CRF و اوروکورتین ها در جهت عکس هم عمل می کنند. اوروکورتین ۱ عمدتا در هسته ادینگروستفال، هسته زیتونی جانبی و هسته فوق بینایی هیپوتالاموس تولید می شود. اوروکورتین ۲ عمدتا در هیپوتالاموس تولید می شود. اوروکورتین ۳ به شکل وسیع تری در آمیگدال گسترده، ناحیه اطراف فرونتال و ناحیه جلوی بینایی یافت می شود.

پرکاری محور HPA در افسردگی اساسی یکی از ثابت ترین یافته ها در روان پزشکی زیستی است. تغییرات گزارش شده محور HPA در افسردگی اساسی عبارتند از: افزایش سطح کورتیزول خون، مقاومت در برابر فشار روانی، ترشح کورتیزول توسط دگزامتازون، کندی پاسخ هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) در برابر تجویز داخل وریدی CRF، افزایش پاسخ کورتیزول و افزایش غلظت CRF در مایع مغزی نخاعی.

در توجیه کندی ACTH متعاقب تجویز CRF برون زاد، تنظیم کاهش CRF هیپوفیز در نتیجه کاهش ترشح CRF در هیپوتالاموس روی می دهد.

افزایش غلظت CRF در مایع مغزی نخاعی بیماران افسرده عاری از دارو به دنبال درمان موفقیت آمیز با تشنج الکتریکی به میزان قابل ملاحظه ای کاهش می یابد.

به میزان درمان موفقیت آمیز با فلوکستین این غلظت CRF در مایع مغزی نخاعی به حالت طبیعی باز می گردد. غلظت CRF در مایع مغزی نخاعی در بیماران افسرده اساسی که دست کم ۶ ماه پس از درمان افسردگی بدون افسردگی بوده اند به میزان قابل ملاحظه ای کاهش یافته است در حالی که در بیمارانی که در این دوره ۶ ماهه دچار عود علائم شده اند، درمان اثر چندانی بر غلظت CRF در مایع مغزی نخاعی نداشته است. این امر نشان می دهد که افزایش غلظت CRF در مایع مغزی نخاعی در خلال درمان ضد افسردگی ممکن است نشان دهنده پاسخ ضعیف به درمان افسردگی اساسی علی رغم بهبود علائم اولیه باشد. درمان افراد سالم با دزیپرامین یا افراد دچار افسردگی با فلوکستین با کاهش غلظت CRF در CSF همراه بوده است.

اگر ترشح مفرط CRF عاملی در پاتوفیزیولوژی افسردگی باشد در آن صورت کاهش یا مداخله در انتقال عصبی CRF ممکن است راهبرد موثری برای تخفیف علائم افسردگی باشد.

اکسی توسین (OT) و وازوپرسین (AVP

اکسی توسین و وازوپرسین فراوان ترین پیام ها در هیپوتالاموس هستند و غلظت بالایی در نورون های هسته فوق بینایی هیپوتالاموس دارند و استطاله های آکسونی خود را به هیپوفیز عصبی می فرستند. این نورون ها همه اکسی توسین و وازوپرسینی که وارد گردش خون می شوند را تولید می کنند.

اکس توسین و وازوپرسین عموما در نورون های جداگانه ای درون هیپوتالاموس تولید می شوند. اکسی توسین آزاد شده از هیپوفیز اغلب با کارکردهای مربوط به تولید مثل جنس مونث نظیر تنظیم انقباظ های رحم در خلال زایمان و رفلکس ترشح شیر در تولید شیر دهی همراه است. وازوپرسین همچنین هورمون ضد ادراری نامیده می شود و احتباس آب را در کلیه ها و انقباض عروق را به ترتیت از طریق تعامل با گیرنده وازوپرسین V2 و V1 تنظیم می کند.

وازوپرسین به دنبال انواعی از محرک ها از جمله پلاسما، کاهش حجم خون، افزایش فشار خون و افت قند خون از هیپوفیز عصبی ترشح می شود. اثرات اکسی توسین توسط گیرنده اکسی توسین OTR اعمال می شود که در محیط و درون دستگاه لیمبیک CNS یافت می شود.

نوروتنسین (NT)

NT بیشتر از لحاظ ارتباط آن با سایر سیستم های ناقل عصبی بخصوص سیستم دوپامینی مزولیمبیک بررسی شده است و در تحقیقات در زمینه پاتوفیزیولوژی اسکیزوفرنیا مورد توجه قرار گرفته است. سیستم های مرکزی نوروتنسین مرکزی در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنیا تغییر می کنند.

NT ویژگی های زیادی دارد که با داروهای ضد روان پریشی از جمله توانایی مهار اجتناب و پاسخ گریز در یک تکلیف اجتناب فعال شرطی شده؛ توانایی مهار اثرات آگونسیت های غیر مستقیم دوپامین یا دوپامین درون زاد و توانایی افزایش آزاد سازی و چرخه دوپامین مشترک است.

مهم تر از همه این است که هم داروهای ضد روان پریشی و هم انتقال دهنده عصبی نوروتنسین(NT) سبب تقویت دروازه حسی حرکتی می شوند. دروازه حسی حرکتی توانایی غربالگری یا فیلتر کردن درون دادهای حسی مرتبط است.

شواهد فزاینده ای حاکی از آن است که نقصان حالت دروازه ای حسی حرکتی یک ویژگی اساسی اسکیزوفرنیا است. هم آگونیست های دوپامین و هم آنتاگونیست های نوروتنسین (NT) بر خلاف داروهای ضد روان پریشی نمی توانند جایگزین دوپامین در گیرنده آن شود.

داروهای ضد روان پریشی که بر گیرنده های D2 و D4 تاثیر می کنند تولید، تجمع و آزاد سازی NT در مناطق پایانه ای دوپامینی را افزایش می دهند اما در سایر مناطق چنین اثری ندارند.

هسته خمیده گیرنده های NT عمدتا بر نرون های گاباررژیک واقع اند که در پایانه های دوپامینی گابا ترشح می کنند و بدین وسیله مانع آزاد سازی دوپامین می شوند.

کاهش غلظت NT در مایع مغزی نخاعی در چندین گروه از بیماران دچار اسکیزوفرنیا گزارش شده است. درمان با داروهای ضد روان پریشی موجب افزایش غلظت NT در مایع مغزی نخاعی می شود. غلظت NT در ناحیه ۳۲ برودمن غنی از دوپامین قشر بینایی افزایش می یابد. کاهش تراکم گیرنده NT در قشر آنتوریال در نمونه های پس از مرگ اسکیزوفرنیا یافت شده است.

سایر نوروپپتیدها

شماری از سایر نوروپپتیدها کوله سیستوکنین (CCK)، ماده P و نوروپپتید Y می باشند. کوله سیستوکنین اغلب همراه با دوپامین در نورون های VTA قرار می گیرد. CCK همچون NT سبب آزاد سازی دوپامین می شود.

انفوزین قطعه CCK سبب القای وحشت زدگی در افراد سالم شده است. پنتاگاسترین که یک آگونیست صناعی CCK است به صورت وابسته به دوز سبب افزایش فشار خون، نبض، فعال سازی HPA و علائم جسمانی وحشت زدگی می شود. ژن گیرنده CCK با اختلال وحشت زدگی مرتبط است.

ماده P همراه با نوراپی نفرین و سروتونین دیده می شود. ماده P به عنوان یک ناقل عصبی در مغز عمل می کند. یافته های اخیر حاکی از نقش ماده P در افسردگی اساسی و PTSD است. به علاوه در بیماران دچار PTSD افزایش بارز غلظت ماده P در مایع مغزی نخاعی متعاقب بروز علائم PTSD شناسایی شده است.

نوروپپتید Y (NPY) یک پپتید ۳۶ اسید آمینه ای است که در هیپوتالاموس، ساقه مغز و طناب نخاعی چندین ساختمان لیمبیک یافت می شود و در تنظیم اشتها، پاداش، اضطراب و توازن انرژی نقش دارد. NPY در نورون های نورآدرنرژیک وجود دارد و تصور می شود محدود سازی عواطف منفی متعاقب مواجهه با استرس ها را تسهیل می کند. گزارش شده است در قربانیان خودکشی با تشخیص افسردگی اساسی سطوح NPY در قشر پیشانی و هسته دم دار به میزان بارزی کاهش یافته است.

سطوح NPY در مایع مغزی نخاعی در بیماران افسرده کاهش می یابد. تجویز مزمن داروهای ضد افسردگی سبب افزایش غلظت نوروپپتید Y در نئوکورتکس و هیپوکامپ می شود. سطح پلاسمای NPY در سربازانی که با استرس غیر قابل کنترل بازجویی مواجه شده اند افزایش می یابد و سطوح NPY با احساس تسلط و اطمینان در خلال استرس بالا می رود. به علاوه کاهش پاسخ NPY به استرس با افزایش آسیب پذیری نسبت به افسردگی و PTSD مرتبط است.

ناقلین عصبی جدید

اکسید نیتریک

این کشف که گازها می توانند به عنوان ناقل عصبی عمل کنند نشان داد که انواع بسیار غیر معمولی از پیام رسانی در بین نورون ها وجود دارد. اکسید نیتریک نخستین گازی بود که به آن عملکرد ناقل عصبی نسبت داده شد. این ماده در ویزکول های سیناپسی ذخیره نمی شود و از آنها رها نمی شود زیرا یک گاز کوچک است و می تواند آزادانه وارد نورون هدف شود. همچنین هدف آن یک گیرنده اختصاصی بر روی سطح نورون هدف نیست بلکه هدف آن پروتوئین های داخل سلولی هستند که فعالیت آنها مستقیما به وسیله اکسید نیتریک تنظیم می شود و منجر به انتقال عصبی می شوند.

اکسید نیتریک فاقد مکانیسم بازجذب برای حذف اثرات آن از سیناپس است. ظاهرا اکسید نیتریک نیمه عمر بسیار کوتاهی در حد چند ثانیه دارد. نقش اکسید نیتریک در مغز یک گاز در انتقال عصبی، فرآیندهای یادگیری و حافظه، عصب زایی و بیماری های اضمحلال عصبی است.

اکسید نیتریک و رفتار

انتقال عصبی اکسید نیتریک می تواند در رفتار نقش داشته باشد، زیرا موش های نری که در زمینه تولید نورونی اکسید نیتریک (nNOS) نقصان داشته باشند رفتارهای پرخاشگرانه شدیدی نشان می دهند و فعالیت جنسی آنها افزایش می یابد.

در موش های ماده عکس این موضوع دیده می شود و پرخاشگری آنها کاهش می یابد. از آنجا که بیماران دوقطبی دچار مانیا ممکن است هم افزایش فعالیت جنسی و هم پرخاشگری نشان دهند، مسیر اکسید نیتریک ممکن است در آسیب شناسی روانی حالات عاطفی نقش داشته باشد.

آنزیم تولید کننده اکسید نیتریک نورونی در محیط بر روی نورون هایی قرار دارد که عروق تناسلی مرد از جمله جسم غاری را عصب دهی می کند. تحریک این اعصاب سبب آزاد شدن اکسید نیتریک و تشکیل گوآنوزین مونوفسفات حلقوی (cGMP)، شل شدن دیواره عروقی خونی و اتساع عروق، سفتی آلت و شروع نعوظ می شود. مرحله ادامه دار نعوظ همچنین به اکسید نیتریک بستگی دارد.

داروهای مورد استفاده در درمان کژکاری نعوظی یعنی سیلدنافیل، تادالافیل و واردنافیل سبب مهار فسفودی استراز نوع ۵ (PDE5) می شود که آنزیم تجزیه کننده cGMP در آلت تناسلی مرد است و بدین وسیله سبب تقویت انتقال عصبی اکسید نیتریک و نعوظ آلت تناسلی می شود.

شواهد نشان دهنده نقش اکسید نیتریک در تنظیم چرخه خواب و بیداری هستند. مطالعات نشان می دهند که اکسید نیتریک نقشی پیچیده تر از راه اندازی صرف خواب داشته باشد.

اکسید نیتریک و اختلالات خلقی

در پاسخ به ضد افسردگی ها برای اکسید نیتریک نقشی قائل شده اند زیرا ضد افسردگی های مهار کننده انتخابی بازجذب سروتونین می توانند مستقیما فعالیت NOS را مهار کنند.

در بیماران دچار اختلال دو قطبی سطوح اکسید نیتریک افزایش می یابد. در افراد افسرده سطح اکسید نیتریک آنها کاهش یافته و نیتریت پلاسما افزایش می یابد که این ماده یک محصول جانبی اکسید نیتریک است. کاهش NOS همچنین در هسته اطراف بطنی بیماران دچار اسکیزوفرنیا و افسردگی مشاهده شده است.

توانایی اکسید نیتریک در تنظیم انتقال عصبی در پایانه های عصبی دوپامین، نوراپی نفرین و سروتونین زیر سوال رفته است. به نظر می رسد اکسید نیتریک بتواند فعالیت این نورون های مغز را افزایش یا کاهش دهد.

اکسید نیتریک و اسکیزوفرنیا

اکسید نیتریک به عنوان مولکول نامزد دخیل در علائم اسکیزوفرنیا مورد پژوهش قرار گرفته است. در نمونه های کالبد شکافی بیماران اسکیزوفرنیک نورون های بیان کننده NOS به نحو نابهنجاری در قشر جلو پیشانی، هیپوکامپ و لوب گیجگاهی جانبی قرار گرفته بودند که این یافته همسو با مهاجرت نابهنجار این نوع نورون ها در خلال رشد است. در یک مدل استرس پیش از تولد منجر به کاهش نورون های بیان کننده NOS در نوار دندانه دار و هیپوکامپ شد.

نقش های نوروپاتولوژیک اسید نیتریک

اسید نیتریک نقش مستقیمی در انواعی از رویدادهای نوروپاتیک دارد. از بین رفتن سلول ها در اثر سکته ایسکمیک به وسیله تحریک مفرط گیرنده NMDA گلوتامات ایجاد می شود، فرایندی که سمیت تحریکی نامیده می شود. اکسید نیتریک تولید شده به وسیله فعال شدن NMDA واسطه بخش بزرگی از این مرگ نورون ها بر اثر سمیت تحریکی است.

جهش های پروتوئین پارکین با شروع زودرس بیماری پارکینسون ارتباط دارد. افزایش پیام رسانی اکسید نیتریک از طریق مداخله با پروتوئین های ضروری برای عملکرد سلول زمینه ساز کژکاری و مرگ سلولی نورون های دوپامینرژیک در بیماری پارکینسون می شود.

در بیماری آلزایمر اکسیداکسیون مفرط پروتوئین های مغز، لیپیدها و کربوهیدرات ها از دیرباز شناسایی شده است. اکسید نیتریک در فرایندهای اضمحلال نورون عصبی نقش دارد.

مونواکسید کربن

هرچند منواکسید کربن(CO) به عنوان یک آلاینده هوا ناشی از واکنش های احتراق شناسایی شده است، در انواعی از ارگانیسم ها از انسان تا باکتری ها به نحو فیزیولوژیک تولید می شود.

زمانی تصور می شد مونواکسید کربن مخصول جانبی سمی واکنش های متابولیک است. اما امروزه بیش از پیش به نقش مهم آن در تنظیم انواعی از فرایندهای فیزیولوژیک در مغز و سایر اندام ها پی می بریم. این اثرات متنوع عبارتند از تنظیم انتقال عصبی بویایی، شل شدن عروقی خونی، تکثیر سلول عضلانی صافت و تجمیع پلاکت ها.

اثرات سمی مونواکسید کربن بیش از فعالیت های آن در غلظت های فیزیولوژیک شناخته شده است. این ماده به طور محکم به مولوکل های هم (heme) درون هموگلوبین می چسبد و کربوکسی هموگلوبین تشکیل می دهد که دیگر اکسیژن را به بافت ها منتقل نمی کند. کسانی که روزانه یک تا دو پاکت سیگار دود می کند می کند ۳ تا ۸ درصد از هموگلوبین شان به کربوکسی هموگلوبین تبدیل می شود در حالی که این میزان در افراد غیر سیگاری کمتر از ۲ درصد است.

به دنبال مسمومیت حاد با منواکسیدکربن ۵ تا ۱۰ درصد کربوکسی هموگلوبین با اختلال هوشیاری و شناخت همراه است و غلظت ۳۰ تا ۵۰ درصد کربوکسی هموگلوبین منجر به افت قابل توجه اکسیژن رسانی به بافت ها می شود.

تولید مونواکسید کربن(CO)، یک ناقل عصبی بوسیله آنزیم هم اکسیژناز تولید می شود. این آنزیم همچنین هم را به مولکول بیلیوردین تبدیل می کند و سبب آزاد سازی آهن می شود. مونواکسید کربن همچون اکسید نیتریک در حبابچه های نورونی ذخیره نمی شود. بیلیوردین توسط آنزیم بیلیوردین ردوکتاز به بیلیروبین تبدیل می شود. بیلیروبین همچون CO دیگر به حد یک فراورده سمی تنزل داده نمی شود و ممکن است یک آنتی اکسیدان مهم باشد.

مونواکسید کربن و انتقال عصبی

به نظر می رسد مونواکسید کربن در انتقال عصبی ادراک بویایی نقش داشته باشد. مونواکسید کربن ممکن است همچنین در انطباق با درد مزمن نقش داشته باشد. در حیوان های فاقد HO2 پس از مواجهه با محرک های دردناک مزمن، درد و هیپرآلرژزی کاهش می یابد. بنابراین مونواکسید کربن آستانه ای برای ادراک درد تعیین می کند هرچند مشخص نیست که این اثر در دستگاه عصبی مرکزی روی می دهد یا دستگاه عصبی محیطی.

در دستگاه عصبی گوارش منواکسیدکربن به عنوان ناقل عصبی برای شل کردن اسفنکتر درونی مقعد در پاسخ به تحریک عصبی غیر آدرنرژیک غیر کولینرژیک NANC و پپتید روده ای وازواکتیو VIP عمل کند.

مونواکسیدکربن در سطوح سمی، انتقال اکسیژن را به وسیله اتصال به هموگلوبین با میل ترکیبی بالاتر از اکسیژن مختل می کند.

آندوکانابینوئیدها

ماری جوانا که به نام های کانابیس، علف، حشیش، مافن یا انواع اصطلاحات عامیانه شناخته می شود، از هزاران سال پیش توسط انسان ها کاشته شده و مورد استفاده قرار گرفته است. در دهه های اخیر برخی از اثرات ماری جوانا بر مغز آشکار شده است. حالت اوج، نئشگی و آرامشی که فرد مصرف کننده تجربه می کند مربوط به اثر کانابیس بر مسیر عصبی مربوط به کانابینوئید درون زاد مغز انسان یا آندوکانابینوئیدهاست.

نخستین مورد مصرف طبی گزارش شده کانابیس به حدود ۲۷۰۰ قبل از میلاد در چین بر می گردد که استفاده از آن را برای انواعی از ناخوشی ها توصیه کرده است. مقادیر زیادی از میوه های شاه دانه می تواند منجر به دیدن اشباح شود و یا سبب شود مصرف کننده احساس کند با ارواح ارتباط برقرار کرده و بدن خود را روشن ببیند. کانابیس برای قرن ها در هند به عنوان محرک اشتها می شد؛ مصرف کننده های عادتی ماری جوانا کاملا با احساس گرسنگی پس از مصرف آشنایی دارند.

کشف سیستم آندوکانابینوئید مغز

برآوردها حاکی است که پس از تدخین یک سیگار ماری جوانا حدود ۲۰ تا ۸۰ میکروگرم تتراهیدروکانابینول TCH به مغز می رسد. این میزان مشابه ۱۰۰ تا ۲۰۰ میکروگرم ناقل عصبی نوراپی نفرین موجود در کل مغز است. به این ترتیب اثرات THC را ممکن است بتوان به وسیله اثرات آن بر سیستم های ناقل عصبی توضیح داد.

چند آندوکانابینوئید کشف شده دیگر: آراشیدونیل گلیسرول(AG2)، ان آراشیدونیل دوپامین (NADA)، آراشیدونیل گلیسرول اتر می باشند.

بیوسنتزآندوکانابینوئیدها

آندوکانابینوئیدها که در نورون تولید می شوند باید از شکاف سیناپسی بگذرند تا بر گیرنده های کانابینوئید اثر کنند. آندوکانابینوئیدها همچون THC بسیار چربی دوست هستند، به همین دلیل در مایع مغزی نخاعی خوب حل نمی شوند.

گیرنده های کانابینوئید

احتمالا این گیرنده ها فراوان ترین گیرنده های جفت شونده با پروتوئین G در مغز هستند. بیشترین تراکم این گیرنده ها در عقده های قاعده ای، مخچه، هیپوکامپ، هیپوتالاموس، قشر سینگولیت(حلقوی) قدامی و قشر بخصوص قشر پیشانی است. انسان هایی که دوز بالای TCH دریافت می کنند دچار کاتالپسی، کاهش حرکات خود به خودی و منجمد شدن در وضعیت های غریب و غیر طبیعی می شوند. اثر کانابینوئیدها در عقده های قاعده ای و مخچه ممکن است با این رفتارها مرتبط باشد و ممکن است در درک علائم کاتاتونیا در اسکیزوفرنیا مفید باشد.

اثرات بر روی انتقال عصبی

گیرنده CBI منجر به فعال شدن مجاری پتاسیم و مهار مجاری کلسیم نوع N می شود. از آنجا که کلسیم جزو لاینفک رها شدن ناقل عصبی است، کانابینوئیدها می توانند از طریق این مکانیسم، انتقال عصبی را مهار کنند.

مانابینوئیدها آزادسازی انواعی از ناقلین عصبی از جمله گابا، نوراپی نفرین و استیل کولین را مهار می کنند. نوراپی نفرین و استیل کولین معمولا ناقلین عصبی تحریکی هستند و آزاد سازی آنها به وسیله کانابینوئید طبیعتا موجب یک اثر مهاری کلی می شود. اما گابا ناقل عصبی مهاری است و مهار این ناقل توسط کانابینوئید منجر به اثرات تحریکی کلی می شود.

کانابینوئیدها همچنین سبب افزایش آزاد سازی ناقلین عصبی آندروفین مغز و افزایش آزادسازی دوپامین در هسته خمیده که مرکز پاداش مرتبط با اعتیاد و یادگیری است می شوند. آندوکانابینوئیدها در افسردگی طولانی مدت LTD دخیل دانسته اند.

آندوکانابینوئیدها در اضطراب و خلق

انتقال عصبی آندوکانابینوئید ممکن است تنظیم کننده مهم اضطراب باشد و مصرف کنندگان کانابیس اغلب اثرات آرام بخشی TCH را توصیف می کنند.

مسیر آندوکانابینوئید ممکن است یک هدف جذاب در درک پاسخ های استرس پس از سانحه و هراس ها باشد. مهارکننده گیرنده کانابینوئید یعنی ریمون ابانت نوید بخش راهبردی برای کاهش وزن است.

دست کم پنج آندوکانابینویید در مغز پستانداران وجود دارند. همه اینها از اسید چرب ضروری امگا ۶ (اسید آراشیدونیک) مشتق می شوند که زیرمایه تشکیل پروستاگلاندین ها و لکتوترین ها محسوب می شود.پ

اعتیاد

تعاملی بین سیستم های کانابینوئید و مواد افیونی یافت شده است، چراکه به نظر می رسد کانابینوئیدها رها سازی دوپامین در هسته خمیده را که مرکز اصلی پاداش مغز و مرتبط با اعتیاد است افزایش می دهند. این آزاد سازی دوپامین مستلزم گیرنده های افیونی u است زیرا مهار دارویی این گیرنده ها توانایی کانابینوئیدها برای افزایش آزادسازی دوپامین را مهار می کند.

آندوکانابینوئیدها در روان پریشی

مصرف کانابیس اغلب سبب تشدید روان پریشی در اسکیزوفرنیا می شود و مصرف سنگین با بروز اسکیزوفرنیا مرتبط است.

تغذیه

به دنبال مصرف دارو مصرف کنندگان TCH دچار افزایش اشتها می شوند. این اثر بستگی به گیرنده های CB1 موجود در هیپوتالاموس دارد. موش هایی که به صورت ژنتیکی فاقد گیرنده CB1 هستند نسبت به بروز چاقی مقاوم هستند. به همین ترتیب آنتاگونیست گیرنده CB1 یعنی ریمون ابانت کاهش وزن را با مهار پیام رسانی کانابینوئید تسریع می کند.

اثرات روی جراحت مغز و درد

مدل های جراحت تروماتیک مغز در موش ها اثرات حفاظت نورونی داشته سبب کاهش ادم مغز، اندازه انفارکات و مرگ سلولی می شود و در عین حال فرجام کارکردی فرد را بهبود می بخشد.

آناندامید در مدل اسکلروز مولتیپل MS محافظت ایجاد می کنند و در انسان های دچار این بیماری تولید اناندامید افزایش می یابد. در یک مطالعه که از آگونیست کانابینوئید استفاده شد متعاقب ضربه سر بهبود بالینی سریع تری گزارش گردید.

در یک مدل بیماری پارکینسون بهبود علائم حرکتی از طریق افزایش انتقال عصبی دوپامین به وسیله کانابینوئیدها صورت گرفت.

انتقال عصبی توسط مسیر آندوکانابینوئید، ادراک درد را تنظیم می کند. آگونیست های کانابینوئید در درمان درد حاد و مزمن از جراحت سوختگی تا آسیب عصب و التهاب مفید بوده اند. اثرات ضد درد داروهای کانابینوئید در صورت تجویز آنتاگونیست CB1 یعنی ریمون ابانت از بین می رود. به همین ترتیب اثرات ضد درد THC در موش هایی که به طور ژنتیکی فاقد گیرنده CB1 باشند دیده نمی شود.

استرس را از مدت ها پیش با کاهش ادراک درد مرتبط دانسته اند، نظیر مواردی از سربازان مجروحی که تحمل قابل ملاحظه ای از نظر درد نشان می دهند که این پدیده بی دردی ناشی از استرس نامیده شده است. تولید آناندامید به دنبال استرس و بی دردی ناشی از استرس به وسیله ریمون ابانت(مهارکننده CB1) مهار می شود.

تنظیم ادراک درد به وسیله آندوکانابینوئید مجزا از سیستم افیونی درونزاد است، اما این دو مسیر ممکن است مسیرهای عصبی مشترکی داشته باشند. با استفاده از ریمون ابانت یعنی مهار کننده CB1 و نالوکسون (Narcan) که مهارکننده گیرنده های افیونی است شواهد برای این امر فراهم شده است. ریمون ابانت تسکین درد ناشی از THC و کانابینوئیدها را تضعیف می کند اما پاسخ به مرفین را به صورت نسبی مهار می سازد. اما در بعضی مواد افیونی عکس این قضیه صادق است.

نالوکسان بی دردی ناشی از مرفین را مهار می کند و در عین حال بی دردی ناشی از داروهای کانابینوئید و THC را به صورت نسبی مسدود می کند. با تجویز همزمان کانابینوئید و داروهای افیونی هم افزایی اثرات ضد دردی مشاهده می شود.

در ابتدا تصور می شد که کانابینوئیدها اثرات خود را از طریق دستگاه عصبی مرکزی اعمال می کنند، اما نشان داده شده است که تجویز موضعی کانابینوئیدها نیز می تواند موثر باشد.

آندو کانابینوئیدها ممکن است توسط مکانیسمی غیر از گیرنده های CB1 و CB2 در حساسیت به درد تاثیر بگذارند. هم آناندامید و هم NADA نیز می توانند مجرای کلسیمی موسوم به گیرنده وانیلوئید را فعال کنند که بر روی عصب های حسی یافت می شود. همین گیرنده به وسیله کاپسایسین فعال می شود که احساس داغی پس از خوردن فلفل هندی ایجاد می کند. تحلیل های کالبد شکافی نشان دهنده تنظیم افزایشی در مغز افراد مبتلا به بیماری آلزایمر است.

اثرات در محیط

کانابینوئیدها موجب شل شدن عضله صاف عروق می شوند. این اتساع عروق به ملتحمه گسترش می یابد و منجر به ظاهر شدن چشم خونی در برخی مصرف کنندگان کانابیس می شود. شل شدن شریان های چشمی به وسیله کانابینوئیدها ممکن است اثر درمانی در آب سیاه(اختلالی که در آن فشار داخلی چشم بالاست) داشته باشد و فعال شدن گیرنده های CB1 در کلیه ممکن است جریان خون کلیه را بهبود بخشد. نقش این مواد در تنظیم فراگیر فشار خون ثابت نشده و فشار خون در افراد تحت درمان با ریمون ابانت تغییری نمی کند. پیام رسانی کانابینوئید ممکن است همچنین با حاملگی نابجا مرتبط باشد.

کانابینوئیدهای غیر روان گردان

اثر خالص مصرف گیاه کانابیس اغلب تشدید علائم اسکیزوفرنیا به دلیل THC است. تتراهیدروکانابیوارین یک کانابینوئید گیاهی است که آنتاگونیست گیرنده های CB1 است. این ماده یک نشانگر احتمالی برای تفکیک این است که بیمار کانابیس گیاهی مصرف کرده یا برایش THC تجویز شده که حاوی هیچ تتراهیدروکانابیوارینی نیست.

ایکوزانوئیدها

اسیدهای چرب امگا۳ و اسید ایکوزاپنتانوئیک(EPA) به تخفیف علائم افسردگی، دو قطبی، اسکیزوفرنیا و تخریب شناختی کمک می کند. EPA ممکن است به کاهش انفجارهای رفتاری کمک کرده و در کودکان توجه را بهبود بخشد.

شیمی

اسیدهای چرب ضروری در بدن ساخته نمی شوند و تنها راه دریافت آنها از طریق رژیم غذایی حاوی چربی ها و روغن های طبیعی است.

اسید لینولئیک (LA) و اسیدهای چرب امگا ۳ به وسیله جلبک و پلانکتون تولید می شوند. اسیدهای چرب امگا ۳ نقش اساسی در پیام رسانی غشای سلولی بازی می کنند.

اثرات بر اندام ها و سیستم ها

اسیدهای چرب امگا ۳ سبب کاهش فشار خون، کاهش میزان عود انفارکتوس میوکارد و کاهش سطوح تری گلیسرید می شوند. در دستگاه عصبی اسیدهای چرب ترکیبات ضروری برای نورون ها، سلول های ایمنی و ساختمان های غشای فسفولیپیدی سلول های گلیا هستند. این ترکیبات جریان خونی مغزی را افزایش داده و موجب کاهش تجمع پلاکتی و تاخیر پیشرفت آرترواسکلروز در دستگاه قلبی عروقی می شوند.

اسیدهای چرب امگا ۶ التهاب و مرگ برنامه ریزی شده نورون را کاهش داده و اسیدهای چرب امگا ۳ سبب تغییر بیان ژن می شوند.

در دستگاه عصبی مرکزی، اسیدهای چرب در ساختمان غشای سلول نقش دارند. اسید آراشیدونیک امگا ۳ سبب تقویت انتقال عصبی گلوتامات، تحریک ترشح هورمون استرس و آغاز فعال سازی سلول های گلیا در شرایط سمیت اکسیداتیو و اضمحلال عصبی می شود. اسیدهای چرب امگا ۳ موجب محافظت نورون ها در برابر سمیت های التهابی و اکسیداتیو می شوند. افزایش سروتونین، تقویت دوپامین و تنظیم CRF در مدل های کشت سلولی نشان داده شده است.

در مدل های افسردگی در جوندگان، تجویز مزمن EPA سبب بهنجار شدن رفتار شده است. در این مطالعات سروتونین و نوراپی نفرین نیز در مناطق لیمبیک افزایش یافته است. موش هایی که از رژیم های فاقد امگا ۳ تغذیه کرده اند کاهش حافظه، تغییر الگوهای رفتاری و مشکلات رفتاری بیشتری را نشان داده اند.

کاربردهای درمانی

تحقیقات بالینیی در مورد استفاده از روغن ماهی در اختلالات خلقی همبستگی منفی بین مصرف ماهی و علائم افسردگی نشان داده است. در کشورهایی که سرانه مصرف ماهی پایین تر است میزان بروز افسردگی اساسی، اختلال دو قطبی و افسردگی پس از زایمان تا ۶۰ درصد افزایش نشان می دهد.

بروز اختلال عاطفی فصلی در ایسلند و ژاپن پایین تر است. این یافته مرتبط با میزان مصرف اسیدهای چرب جوامع این کشورها در رژیم غذایی است. مطالعه ای در نروژ نشان داد مصرف روغن ماهی سبب کاهش علائم افسردگی می شود. در افسردگی متعاقب انفارکتوس میوکارد، نسبت اسید آراشیدونیک به EPA افزایش نشان می دهد. مطالعات کالبد شکافی در مغز بیماران با تشخیص افسردگی اساسی نشان دهنده کاهش DHA در قشر اوربیتوفرونتال(حدقه ای پیشانی) است.

اسیدهای چرب امگا ۳ بر درمان کمکی بیماران دو قطبی و یک قطبی دچار افسردگی علاوه بر درمان استاندارد لیتیوم یا اسید والپروئیک متمرکز بود. گروهی که اسید چرب امگا۳ دریافت کردند بهبود چشمگیری را در افسردگی نشان دادند. اما مطالعه بر روی گروهی از بیماران دچار اختلال دوقطبی یا تندچرخی هیچ گونه تفاوت قابل ملاحظه ای را نشان ندادند. در گروه درمان زمان خون ریزی نیز افزایش نشان داد.

نوزادان مادران بارداری که غذاهای غنی از DHA مصرف کرده اند، مهارت های حل مساله بهتری دارند اما لزوما حافظه آنها بهبود نیافته است. حدت بینایی و رشد چشم نیز با مصرف مکمل های DHA در دوران بارداری ارتباط دارد.

گزارش مطالعات رفتاری زندانیان که میزان بالاتری از غذاهای دریایی حاوی اسید چرب امگا ۳ مصرف کرده اند نشان دهنده کاهش میزان تهاجمات است. یک مطالعه در مورد مجرمین خشن نشان داد در مقایسه با مجرمین غیر خشن میزان اسیدهای چرب امگا ۳ در سیستم عصبی مرکزی آنها کمتر است.

علائم منفس و روان پریشی در اسکیزوفرنیا ممکن است با اسیدهای چرب امگا ۳ مکمل بهبود یابد. داروهای ضد روان پریشی نظیر هالوپریدول (Haldol) وقتی با اسیدهای چرب امگا ۳ و آنتی اکسیدان ها تجویز شوند عوارض خارج هرمی کمتری دارند.

EPA و DHA با کاهش بروز دمانس ارتباط دارند. مصرف ماهی ارتباط معکوسی با بروز زوال ذهن دارد. مصرف پایین اسیدهای چرب امگا ۳ با افزایش خطر زوال ذهن ارتباط ندارد. مصرف بالای ماهی ارتباط معکوسی با افت شناختی دارد.

موارد احتیاط و عوارض جانبی

شایع ترین عارضه مصرف ایکوزانوئید افزایش خطر خونریزی است. غذاهای رژیم غذایی ممکن است حاوی فلزات سنگین باشد.

نورو استروئیدها

استروئیدها در حفظ تعادل حیاتی بدن نقش مهمی دارند. نورو استروئیدها در مغز از کلسترول تولید می شوند و تولید آنها مستقل از تولید محیطی آنها در غدد فوق کلیوی و غدد جنسی است.

نورواستروئیدها می توانند تحریک پذیری نورون را تنظیم کنند. شناخته شده ترین اثر نورواستروئیدها اثر آنها بر گیرنده گابا به خصوص گیرنده GABAa است. نورواستروئیدهایی که در این ناحیه عمل می کنند عبارتند از آلوپرگنالون، پروگنالون و کورتیکواسترون.

دهیدرواپی آندروستن سولفات(DHEA-S) شایع ترین و فراوان ترین نورواستروئید است و به عنوان یک تنظیم کننده غیر رقابتی گابا عمل می کند و پیش ساز آن یعنی دهیدرواپی آندروستن (DHEA) نیز اثرات مهاری بر روی گیرنده گابا دارد. برخی نورواستروئیدها ممکن است بر روی گیرنده های NMDA، پروپونیک اسید(AMPA)، کاینات، گلیسین، سروتونین، سیگما نوع ۱ و گیرنده های استیل کولین تاثیر بگذارد. پروژسترون نیز نوراستروئید محسوب می شود و توان تنظیم بیان ژن در گیرنده های پروژسترون را دارد.

نورواستروئیدها در رشد عصبی و حفاظت عصبی

نورواستروئیدها موجب تحریک رشد آکسونی و پیشبرد انتقال سیناپسی می شوند. DHEA سطوح سروتونین و دوپامین مغز را تنظیم کرده، کورتیزول را سرکوب می کند و کارکرد کولینرژیک را تقویت می کند که موجب کاهش پروتوئین آمیلوئید بتا می شود و تولید سیتوکین های التهابی را مهار می کند.

مشخص شده هم DHEA و هم DHEA-S در رشد سلول های گلیا و رشد نوورن ها و بقای آنها در حیوانات نقش دارند؛ تزریق این مواد به مغز موش سبب پیشبرد حافظه بلند مدت و در عین حال رفع فراموشی شده است. پروژسترون با فرآیندهای میلیناسیون نظیر کمک به ترمیم میلیناسیون عصب آسیب دیده مرتبط است.

نقش نورواستروئیدها در بیماری های روانی

به طور اختصاصی نورواستروئیدها نقش متمایزی در اختلالات اضطراب و افسردگی دارند و ممکن است در آینده هدف داروهای روان پزشکی قرار گیرند.

افسردگی

در افراد افسرده غلظت آلوپرگنانولون در پلاسما یا مایع مغزی نخاعی پایین تر است. بین غلظت آلوپرگنانولون و شدت بیماری افسردگی رابطه معکوسی وجود دارد. با این حال هیچ درمان مبتنی بر آلوپرگنانولون برای انسان ها وجود ندارد. داروهای ضد افسردگی بخصوص فلوکستین در چندین مطالعه موجب افزایش سطح برخی نورواستروئیدها شده است.

اختلالات اضطرابی

در بیماران دچار اختلالات اضطرابی مکانیسم عمده اثر بر روی گیرنده گابا است. پس از حملات وحشتزدگی و آزادسازی نورواستروئیدها در پاسخ به استرس، هوموستاز که مشخصه آن فعالیت بهنجار گاباارژیک است برقرار می شود. آلوپرگنانولون با قدرتی ۲۰ برابر بیش از بنزودیازپین ها و ۲۰۰ برابر توان باربیتورات ها فعالیت گاباارژیک را تحریک می کند. تنظیم افزایشی و کاهشی گیرنده GABAa به ترتیب با اثرات ضد اضطراب و اضطراب زدایی ارتباط دارد.

اختلالات روان پریشی

نورواستروئیدها علاوه بر اینکه در درمان دارویی اختلالات اضطرابی و خلقی نقش دارند، در اختلالات روان پریشانه، کودکی، سومصرف مواد، خوردن و پس از زایمان نیز نقش دارند.

DHEA سبب کاهش اضطراب در بیماران دچار اسکیزوفرنیا شده است. زیرا DHEA و DHEAS مهار گابا را سرکوب کرده و پاسخ نورونی در گیرنده های سیگما و NMDA را تقویت می کند.

بیماری روانی در دوران کودکی

در کودکان علائم بالینی ADHD همبستگی معکوسی با سطوح DHEA و پرگننولون دارد.

سو مصرف مواد

الکل گیرنده گابا را تنظیم کرده و موجب القای تولید استروئید در مغز می شود. در پاسخ به افزایش سطوح الکل در خون محیطی سطوح پرگننولون، آلوپرگنانولون و کورتیکواسترون در مغز و محیط افزایش می یابند.

فرض می شود که افزایش سریع غلظت اتانول ممکن است شبیه پاسخ حاد به استرس باشد و غلظت نورواستروئیدها را به وسیله محور HPA افزایش دهد.

نورواستروئیدها(بخصوص افزایش سطوح آلوپرگنانولون) با سو مصرف مواد ارتباط دارند. اما DHEAS ممکن است مانع از اکتساب تحمل مورفین شود. سطوح DHEA در بیمارانی که طی برنامه درمانی در پرهیز کوکائین هستند نیز افزایش می یابد و در بیمارانی که دچار عود می شوند غلظت های DHEAS کاهش می یابد.

اختلالات خوردن

در زمینه اختلالات خوردن DHEA سبب کاهش دریافت غذا، تعدیل چاقی، تعدیل مقاومت به انسولین و کاهش چربی در موش های مدل چاقی ژنتیکی زود آغاز و توام با پرخوری شوند.

DHEA با تنظیم سیستم سروتونرژیک سبب کاهش بار کالری می شود. در زنان جوان بی اشتهایی عصبی ۳ ماه تجویز کمکی DHEA خوراکی سبب افزایش تراکم استخوانی و تعدیل مشکلات هیجانی مرتبط با این اختلال شده است.

اختلالات پس از زایمان و ژنیکولوژیک

از آنجا که سطوح پروژسترون و استروژن در طول بارداری نوسان دارند و پس از زایمان به میزان چشمگیری افت می کنند، تصور می شود نورواستروئیدها در اختلالات پس از زایمان نقش داشته باشند. غلظت های پایین DHEA در دوره پس از زایمان با بی ثباتی خلقی مرتبط دانسته شده است. به علاوه سطح آلوپرگنانولون با اختلالات خلقی در دوران بارداری و سندرم پیش از قاعدگی PMS ارتباط دارد. در زنان دچار اختلال ملال پیش از قاعدگی، نسبت آلوپرگنانولون به پروژسترون بالا است. در زنانی که برای این اختلال تحت درمان قرار گرفته اند با کاهش سطح آلوپرگنانولون بهبود گزارش شده است.

نورواستروئیدها، اختلالات حافظه و سالمندی

سطوح نورواسترئیدها ممکن است در ار بیماری آلزایمر و پارکینسون درچار بی نظمی شود. مکمل DHEA می تواند از افت شناختی مرتبط با فرایندهای سالمندی جلوگیری کند.

درباره پیمان دوستی

پیمان دوستی، دانشجوی دکتری روانشناسی

این مطالب را نیز ببینید!

اصول اساسی دارو شناسی روانی

فعالیت های دارو شناختی به دو دسته فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک تقسیم می شوند. به عبارت …